DOI: https://doi.org/10.18524/2304-0947.2018.1(65).124547

QSAR АНАЛІЗ КОМПЛЕКСОУТВОРЕННЯ ЕСТЕРІВ 7-БРОМ-3-ГІДРОКСИ-5-(2’-ХЛОР)ФЕНІЛ-1,2-ДИГІДРО-3Н-1,4-БЕНЗДІАЗЕПІН-2-ОНІВ З ЦЕНТРАЛЬНИМИ БЕНЗДІАЗЕПІНОВИМИ РЕЦЕПТОРАМИ ЦНС

E. A. Lukianova, L. N. Ognichenko, T. A. Yurpalova, N. A. Burenkova, S. P. Smulsky, V. I. Pavlovsky, S. A. Andronati, V. E. Kuz`min

Анотація


Проведено QSAR аналіз впливу структури похідних 3-заміщених 1,4-бенздіазепінів на термодинамічні характеристики (ΔН0, ΔS0 и ΔG0) їх комплексоутворення з центральними бенздіазепіновими рецепторами (ЦБДР) ЦНС. Основною проблемою аналізу виявилась незначна кількість досліджуваних сполук, у зв’язку з чим було розроблено новий підхід для малих вибірок щодо побудови статистичних моделей та оцінки їхньої прогнозувальної здатності. Використовуючи спеціальну процедуру для формування навчальних та тестових вибірок, структурні дескриптори, розраховані за допомогою програми Dragon, і дескриптори, розраховані в рамках методу, що базується на симплексному представленні молекулярної структури, було побудовано адекватні 2D-PLS моделі «структура - термодинамічні параметри» для «надзвичайно малого» набору досліджуваних речовин (6 сполук). Отримані моделі мають задовільні статистичні характеристики: R2 > 0.95 для навчальної вибірки, R2 test > 0.78 для тестової вибірки. З метою більш детального аналізу впливу замісника на термодинамічні характеристики похідних 3-заміщених 1,4-бенздіазепінів було спрогнозовано значення ΔН0, ΔS0 і ΔG0 комплексеутворення з ЦБДР для сполук з R = H, i-C4H9, s-C4H9.Встановлено, що збільшення довжини і розгалуженості відповідного алкільного заступника від етилу до ізомерних бутилів не суттєво впливає на взаємодію лігандів з ЦБДР. Зроблено припущення, що певний вплив на термодинамічні характеристики взаємодії лігандів з ЦБДР має кількість атомів Гідрогену, які зв’язані з атомом Карбону алкілу, що знаходиться поряд з карбонільною групою, що може бути пов’язано з ефектом гіперкон’югації. Метод Екснера дозволив виявити, що механізм взаємодії метил-заміщеної сполуки з ЦБДР відрізняється від механізму взаємодії з ЦБДР інших досліджуваних сполук.


Ключові слова


QSAR аналіз; бенздіазепінові рецептори; термодинаміка комплексоутворення; симплексне представлення молекулярної структури

Повний текст:

PDF (Русский)

Посилання


Andronati S.A., Smulskiy S.P., Pavlovskiy V.I., Boyko I. A., Yurpalova T.A., Polishchuk P.G. Vklady spetsifi cheskikh i nespetsifi cheskikh vzaimodeystviy v kompleksoobrazovanie efi rov 7-brom-3-gidroksi-5-(okhlor) fenil-1,2-digidro-3N-1,4-benzdiazepin-2-onov s tsentralnymi benzdiazepinovymi retseptorami. Teor. i eksperim. khimiya., 2012, vol. 48, no 5, pp. 297-302. (in Russian)

Kuz’min V., Artemenko A., Muratov E. Hierarchical QSAR Technology on the Base of Simplex Representation of Molecular Structure. J. Comp-Aid Mol Des., 2008, vol. 22, no 6-7, pp. 403-421.

Kuz’min V.E., Muratov E.N., Artemenko A.G., Gorb L.G., Qasim M., Leszczynski J. The effect of nitroaromatics’ composition on their toxicity in vivo: Novel, effi cient non-additive 1D QSAR analysis. Chemosphere., 2008, vol. 72, no 9, pp. 1373-1380. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2008.04.045

Dragon Professional version 5.5 – 2007. (URL : http://www.talete.mi.it)

Jolly W.L., Perry, W.B. Estimation of atomic charges by an electronegativity equalization procedure calibration with core binding energies. J. Am. Chem. Soc., 1973, vol. 95, pp. 5442-5450. https://doi.org/10.1021/ja00798a002

Wang R., Fu Y, Lai L. A new atom–additive method for calculating partition coeffi cients. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1997, vol. 37, pp. 615-621. https://doi.org/10.1021/ja00798a002

Ioffe B.V. Refraktometricheskie metody khimii. Lenincrad, Khimiya, 1983, 352 p. (in Russian)

Rappe A.K., Casewit C.J., Colwell K.S., Goddard III W.A., Skiff W.M. UFF, a full periodic table force fi eld for molecular mechanics and molecular dynamics simulations. J. Am. Chem. Soc., 1992, vol. 114, no 25, pp. 10024-10035. https://doi.org/10.1021/ja00051a040

Kuz’min V.E., Artemenko A.G., Muratov E.N., Polischuk P.G., Ognichenko L.N. , Liahovsky A.V., Hromov A.I., Varlamova E.V. Virtual Screening and Molecular Design Based on Hierarchical QSAR Technology. Springer-Verlag, New York Inc. Recent Advances in QSAR Studies Methods and Applications. Series: Challenges and Advances in Computational Chemistry and Physics , vol. 8. Part I, Chapter 5. Puzyn, Tomasz; Leszczynski, Jerzy; Cronin, Mark T.D. (Eds.), 2010, 423 p.

Rännar S., Lindgren F., Geladi P., Wold S. A PLS Kernel Algorithm for Data Sets with Many Variables and Fewer objects. Part 1: Theory and Algorithm. J. Chemometrics., 1994, vol. 8, pp. 111-125. https://doi.org/10.1002/cem.1180080204

Rogers D., Hopfi nger A.J. Application of Genetic Function Approximation to Quantitative Structure-Activity Relationships and Quantitative Structure-Property Relationships. J. Chem.Inf. Comp. Sci., 1994. – Vol. 34, N 4. – P. 854-866. https://doi.org/10.1021/ci00020a020

Gammet L. Osnovy fi zicheskoy organicheskoy khimii. Moscow, Mir, 1972, pp. 511. (in Russian).


Пристатейна бібліографія ГОСТ


1. Андронати С.А., Смульский С.П., Павловский В.И., Бойко И. А., Юрпалова Т.А., Полищук П.Г. Вклады специфических и неспецифических взаимодействий в комплексообразование эфиров 7-бром-3-гидрокси-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов с центральными бенздиазепиновыми рецепторами // Теор. и эксперим. химия. – 2012. – Т. 48, N 5, С. 297-302.

2. Kuz’min V., Artemenko A., Muratov E. Hierarchical QSAR Technology on the Base of Simplex Representation of Molecular Structure // J. Comp-Aid Mol Des. – 2008. – Vol. 22, N 6-7. – P. 403-421.

3. Kuz’min V.E., Muratov E.N., Artemenko A.G., Gorb L.G., Qasim M., Leszczynski J. The effect of nitroaromatics’ composition on their toxicity in vivo: Novel, efficient non-additive 1D QSAR analysis // Chemosphere. –2008. – Vol. 72, N 9. – P. 1373-1380. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2008.04.045

4. Dragon Professional version 5.5 -2007 (URL : http://www.talete.mi.it)

5. Jolly W.L., Perry W.B. Estimation of atomic charges by an electronegativity equalization procedure calibration with core binding energies. // J. Am. Chem. Soc. – 1973. – Vol. 95, N 17. – P. 5442-5450. https://doi.org/10.1021/ja00798a002

6. Wang R., Fu Y., Lai L. A new atom–additive method for calculating partition coefficients // J. Chem. Inf.Comput. Sci. – 1997. – Vol. 37. – P. 615-621. https://doi.org/10.1021/ja00798a002

7. Иоффе Б.В. Рефрактометрические методы химии. – Л.: Химия. – 1983. – 352 с.

8. Rappe A.K., Casewit C.J., Colwell K.S., Goddard III W.A., Skiff W.M. UFF, a full periodic table force field for molecular mechanics and molecular dynamics simulations // J. Am. Chem. Soc. – 1992. – Vol. 114, N 25. –P. 10024-10035. https://doi.org/10.1021/ja00051a040

9. Kuz’min V.E., Artemenko A.G., Muratov E.N., Polischuk P.G., Ognichenko L.N. , Liahovsky A.V., Hromov A.I., Varlamova E.V. Virtual Screening and Molecular Design Based on Hierarchical QSAR Technology. From Springer-Verlag New York Inc. Recent Advances in QSAR Studies Methods and Applications. Series: Challenges and Advances in Computational Chemistry and Physics , Vol. 8. Part I, Chapter 5. Puzyn, Tomasz;Leszczynski, Jerzy; Cronin, Mark T.D. (Eds.), – 2010. – 423 p.

10. Rännar S., Lindgren F., Geladi P., Wold S. A PLS Kernel Algorithm for Data Sets with Many Variables and Fewer objects. Part 1: Theory and Algorithm // J. Chemometrics. – 1994. – Vol. 8, N 2. – P. 111-125. https://doi.org/10.1002/cem.1180080204

11. Rogers D., Hopfi nger A.J. Application of Genetic Function Approximation to Quantitative Structure-Activity Relationships and Quantitative Structure-Property Relationships // J. Chem. Inf. Comp. Sci. – 1994. – Vol. 34, N 4. – P. 854-866. https://doi.org/10.1021/ci00020a020

12. Гаммет Л. Основы физической органической химии. – М.: Мир. – 1972. – 511 с.




Creative Commons License
Ця робота ліцензована Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.