DOI: https://doi.org/10.18524/2304-0947.2019.4(72).185528

СИНТЕЗ НОВИХ 1-МЕТОКСИКАРБОНІЛМЕТИЛ-7-БРОМ-5-ФЕНІЛ-3-АРИЛІДЕН-1,2-ДИГІДРО-3Н-1,4-БЕНЗДІАЗЕПІН-2-ОНІВ

S. Yu. Bachinsky, E. I. Halimova, T. A. Kabanova, S. A. Andronati

Анотація


Відомо, що 1,4-бенздиазепіни володіють нейротропними властивостями. Відносно недавно нами було показано, що 2-ариліден(гетариліден)-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздиазепін-2-они виявляють виражені анальгетичні властивості. У даній статті описані синтез в умовах міжфазного каталізу і анальгетична активність 1-метоксикарбонілметіл-7-бром-5-феніл-3-ариліден-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздиазепін-2-онів 19 26, які раніше не були описані в літературі. Показано, що застосування методики з використанням насиченого водного розчину карбонату калію в якості основи і застосування в якості каталізатора міжфазного переносу тетрабутиламоній броміду (ТБАБ) забезпечує високі виходи очікуваних сполук при прийнятній швидкості протікання реакції. Започаткована нами раніше спроба застосування в якості основи метилату натрію в безводних апротонних розчинниках призводить до утворення великої кількості побічних продуктів, що в подальшому ускладнює обробку реакційної суміші і виділення цільових сполук. Структура синтезованих сполук підтверджена методами мас-спектрометрії та 1Н ЯМР спектроскопії. Виявлено, що всі тестовані на наявність анальгетичної активності сполуки в дослідах in vivo на мишах мають анальгетичну активність, що перевищує активність препарату порівняння «диклофенак натрію». Для найбільш активних сполук були визначені значення ED50 по анальгетичної активності, які приблизно в 10 разів перевищували даний показник, отриманий для препарату порівняння. Встановлено, що в синтезованому ряду найбільш активним є сполука 20 (ED50 = 0,60 ± 0,20 мг/кг), що містить в ариліденовому фрагменті метокси групу, в сьомому положенні атом брому, а в п’ятому положенні фенільний замісник. Синтезовані об’єкти можуть бути використані в подальшому для хімічних модифікацій.

Ключові слова


3-ариліден-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздиазепін-2-они, 1-метоксикарбонілметіл-7-бром-5-феніл-3-ариліден-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздиазепін-2-они, реакція Кневенагеля, міжфазний каталіз, анальгетична активність

Повний текст:

PDF (Русский)

Посилання


Andronati S.A., Makan S.Yu. Strukturno-konformaczionny`e faktory` raspoznavaniya benzdiazepinovy`mi reczeptorami ikh ligandov. Ukr. Khim. Zhurnal, 1999, vol. 65, no 9-10, pp. 5-17. (in Russian)

Barnard E.A., Skolnick P., Olsen R.W., Mohler H., Sieghart W., Biggio G., Braestrup C., Bateson A.N., Langer S.Z. International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of γ-Aminobutyric Acid A Receptors: Classification on the Basis of Subunit Structure and Receptor Function. Pharmacol. Rev., 1998, vol. 50, no 2, pp. 291–314. https://doi.org/10.1124/pr.108.00505

Wood M.R., Kim J.J., Han W., Dorsey B.D., Homnick C.F., DiPardo R.M., Kuduk S.D., MacNeil T., Murphy K.L., Lis E.V., Ransom R.W., Stump G.L., Lynch J.J., O’Malley S.S., Miller P.J., Chen T.-B., Harrell C.M., Chang R.S.L., Sandhu P., Ellis J.D., Bondiskey P.J., Pettibone D.J., Freidinger R.M., Bock M.G. Benzodiazepines as Potent and Selective Bradykinin B1 Antagonists. J. Med. Chem., 2003, vol. 46, pp. 1803-1806. https://doi.org/10.1021/jm034020y

Pavlovsky V.I., Bachinskii S.Yu., Tkachuk N.A., Makan S.Yu., Andronati S.A., Simonov Yu.A., Filippova I.G., Gdaniec M. Synthesis and structure of 3-arylidene and 3-hetarylidene-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-ones and their affinity toward CNS benzodiazepine receptors. Chem. Heterocycl. Comp., 2007, vol. 43, no 8, pp. 1029-1037. https://doi.org/10.1007/s10593-007-0161-3.

Andronati S.A., Kabanova T.A., Pavlovskij V.I., Andronati K.S., Bachinskij S.Yu. Bradykinin receptor ligands as potential analgesic and anti-inflammatory agents. J. Org. Pharm. Chem., 2009. vol. 7, no 4(28), pp. 70-76.

Andronati S.A., Kabanova T.A., Pavlovskij V.I., Karaseva T.L., Khalimova E.I., Bachinskij S.Yu. Sintez I analgeticheskaya aktivnost cis-3-ariliden-1,2-dihidro-3H-1,4-benzodiazepin-2-onov. Odes’kij med. žurn., 2011, no 1 (123), pp 17-21. (in Russian)

Titze L.F., Eicher T. Reaktionen und Synthesen im organisch-chemischen Practicum und Forschungslaboratorium. Moscow, 1999, 361 p. (in Russian)

Andronati S.A., Bogatskij A.V., Vikhlyaev Yu.I., Zhilina Z.I., Kacz B.M., Klygul T.A., Khudyakova V.N., Chumachenko T.K., Ennan A.A. Sintez i svojstva nekotory`kh 1,3-digidro-2H-1,4-benzdiazepin-2-onov. Russ. J. Gen. Chem., 1970, vol. 40, no 8, pp. 1881–1890. (in Russian)

Karpenko O.S., Lyakhov S.A., Maltsev G.V. Sposi`b ami`noalki`luvannya difenoli`v ta bi`s-gi`droksidifeni`li`v [Method for aminoalkylation of diphenols and bis-hydroxydiphenyls] Patent UA, no. 41726, 2009. (in Ukrainian)

Seredenin S.B., Blednov Yu.A., Andronati S.A., Pavlovskij V.I., Yavorskij A.S. Proizvodnye 1,4-benzodiazepina, obladayushhie selektivnoj anksioliticheskoj aktivnostyu [1,4-Benzodiazepine derivatives with selective anxiolytic activity], Patent RF, no 2133248, 1999. (in Russian)

Gatsura V.V. Metody pervichnogo farmakologicheskogo issledovaniya biologicheski aktivnykh veshhestv [Methods of the primary pharmacological study of biologically active substances]. Moscow, Medicine, 1974, 130 p. (in Russian)


Пристатейна бібліографія ГОСТ


1. Андронати С.А., Макан С.Ю. Структурно-конформационные факторы распознавания бенздиазепиновыми рецепторами их лигандов // Укр. хим. журн. – 1999. – Т. 65, № 9-10. – С. 5-17.

2. Barnard E.A., Skolnick P., Olsen R.W., Mohler H., Sieghart W., Biggio G., Braestrup C., Bateson A.N. and Langer S.Z.. International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of γ-Aminobutyric AcidA Receptors: Classification on the Basis of Subunit Structure and Receptor Function // Pharmacol. Rev. – 1998. Vol. 50, N 2. – P. 291–314. https://doi.org/10.1124/pr.108.00505

3. Wood M.R., Kim J.J., Han W., Dorsey B.D., Homnick C.F., DiPardo R.M., Kuduk S.D., MacNeil T., Murphy K.L., Lis E.V., Ransom R.W., Stump G.L., Lynch J.J., O’Malley S.S., Miller P.J., Chen T.-B., Harrell C.M., Chang R.S.L., Sandhu P., Ellis J.D., Bondiskey P.J., Pettibone D.J., Freidinger R.M., Bock M.G. Benzodiazepines as Potent and Selective Bradykinin B1 Antagonists // J. Med. Chem. – 2003. – Vol. 46. – P 1803-1806. https://doi.org/10.1021/jm034020y

4. Павловский В.И., Бачинский С.Ю., Ткачук Н.А., Макан С.Ю., Андронати С.А., Симонов Ю.А., Филиппова И.Г., Гданец М. Синтез, структура и аффинитет к бенздиазепиновым рецепторам ЦНС 3-арилиден(гетарилиден)-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов // ХГС. – 2007. № 8. – C. 1213-1225.

5. Андронати С.А., Кабанова Т.А., Павловский В.И., Андронати К.С., Бачинский С.Ю. Лиганды брадикининовых рецепторов как потенциальные анальгетические и противовоспалительные средства // ЖОФХ. –2009. – Т. 7, № 4 (28). – C. 70-76.

6. Андронати С.А., Кабанова Т.А., Павловский В.И., Карасева Т.Л., Халимова Е.И., Бачинский С.Ю. Синтез и аналгетическая активность цис-3-арилиден-1,2-дигидро-3Н-1,4-бенздиазепин-2-онов // Одеський мед. журн. – 2011. – Т. 01, №123. – C. 17-21.

7. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. – М.: Мир, 1999. – 361 с.

8. Андронати С.А., Богатский А.В., Вихляев Ю.И., Жилина З.И., Кац Б.M., Клыгуль T.A., Кудиякова В.Н., Чумаченко Т.К., Еннан A.A. Синтез и свойства некоторых 1,3-дигидро-2Н-1,4-бенздиазепин-2-онов // Журн. общей химии. – 1970. – Т. 40, № 8. – С. 1881–1890.

9. Патент 41726 Украина. Спосiб амiноалкiлування дифенолiв та бiс-гiдроксидифенiлiв / Карпенко О.С., Ляхов С.А., Мальцев Г.В. – 10.06.2009.

10. Патент 2133248 Российская Федерация. Производные 1,4-бензодиазепина, обладающие селективной анксиолитической активностью / Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Андронати С.А., Павловский В.И., Яворский А.С. – 20. 07. 1999.

11. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. – М.: Медицина, 1974. – 130 с.




Creative Commons License
Ця робота ліцензована Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.