СИНТЕЗ НОВИХ 1-МЕТОКСИКАРБОНІЛМЕТИЛ-7-БРОМ-5-ФЕНІЛ-3-АРИЛІДЕН-1,2-ДИГІДРО-3Н-1,4-БЕНЗДІАЗЕПІН-2-ОНІВ
DOI:
https://doi.org/10.18524/2304-0947.2019.4(72).185528Ключові слова:
3-ариліден-1, 2-дигідро-3Н-1, 4-бенздиазепін-2-они, 1-метоксикарбонілметіл-7-бром-5-феніл-3-ариліден-1, реакція Кневенагеля, міжфазний каталіз, анальгетична активністьАнотація
Відомо, що 1,4-бенздиазепіни володіють нейротропними властивостями. Відносно недавно нами було показано, що 2-ариліден(гетариліден)-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздиазепін-2-они виявляють виражені анальгетичні властивості. У даній статті описані синтез в умовах міжфазного каталізу і анальгетична активність 1-метоксикарбонілметіл-7-бром-5-феніл-3-ариліден-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздиазепін-2-онів 19 – 26, які раніше не були описані в літературі. Показано, що застосування методики з використанням насиченого водного розчину карбонату калію в якості основи і застосування в якості каталізатора міжфазного переносу тетрабутиламоній броміду (ТБАБ) забезпечує високі виходи очікуваних сполук при прийнятній швидкості протікання реакції. Започаткована нами раніше спроба застосування в якості основи метилату натрію в безводних апротонних розчинниках призводить до утворення великої кількості побічних продуктів, що в подальшому ускладнює обробку реакційної суміші і виділення цільових сполук. Структура синтезованих сполук підтверджена методами мас-спектрометрії та 1Н ЯМР спектроскопії. Виявлено, що всі тестовані на наявність анальгетичної активності сполуки в дослідах in vivo на мишах мають анальгетичну активність, що перевищує активність препарату порівняння «диклофенак натрію». Для найбільш активних сполук були визначені значення ED50 по анальгетичної активності, які приблизно в 10 разів перевищували даний показник, отриманий для препарату порівняння. Встановлено, що в синтезованому ряду найбільш активним є сполука 20 (ED50 = 0,60 ± 0,20 мг/кг), що містить в ариліденовому фрагменті метокси групу, в сьомому положенні атом брому, а в п’ятому положенні фенільний замісник. Синтезовані об’єкти можуть бути використані в подальшому для хімічних модифікацій.Посилання
Andronati S.A., Makan S.Yu. Strukturno-konformaczionny`e faktory` raspoznavaniya benzdiazepinovy`mi reczeptorami ikh ligandov. Ukr. Khim. Zhurnal, 1999, vol. 65, no 9-10, pp. 5-17. (in Russian)
Barnard E.A., Skolnick P., Olsen R.W., Mohler H., Sieghart W., Biggio G., Braestrup C., Bateson A.N., Langer S.Z. International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of γ-Aminobutyric Acid A Receptors: Classification on the Basis of Subunit Structure and Receptor Function. Pharmacol. Rev., 1998, vol. 50, no 2, pp. 291–314. https://doi.org/10.1124/pr.108.00505
Wood M.R., Kim J.J., Han W., Dorsey B.D., Homnick C.F., DiPardo R.M., Kuduk S.D., MacNeil T., Murphy K.L., Lis E.V., Ransom R.W., Stump G.L., Lynch J.J., O’Malley S.S., Miller P.J., Chen T.-B., Harrell C.M., Chang R.S.L., Sandhu P., Ellis J.D., Bondiskey P.J., Pettibone D.J., Freidinger R.M., Bock M.G. Benzodiazepines as Potent and Selective Bradykinin B1 Antagonists. J. Med. Chem., 2003, vol. 46, pp. 1803-1806. https://doi.org/10.1021/jm034020y
Pavlovsky V.I., Bachinskii S.Yu., Tkachuk N.A., Makan S.Yu., Andronati S.A., Simonov Yu.A., Filippova I.G., Gdaniec M. Synthesis and structure of 3-arylidene and 3-hetarylidene-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-ones and their affinity toward CNS benzodiazepine receptors. Chem. Heterocycl. Comp., 2007, vol. 43, no 8, pp. 1029-1037. https://doi.org/10.1007/s10593-007-0161-3.
Andronati S.A., Kabanova T.A., Pavlovskij V.I., Andronati K.S., Bachinskij S.Yu. Bradykinin receptor ligands as potential analgesic and anti-inflammatory agents. J. Org. Pharm. Chem., 2009. vol. 7, no 4(28), pp. 70-76.
Andronati S.A., Kabanova T.A., Pavlovskij V.I., Karaseva T.L., Khalimova E.I., Bachinskij S.Yu. Sintez I analgeticheskaya aktivnost cis-3-ariliden-1,2-dihidro-3H-1,4-benzodiazepin-2-onov. Odes’kij med. žurn., 2011, no 1 (123), pp 17-21. (in Russian)
Titze L.F., Eicher T. Reaktionen und Synthesen im organisch-chemischen Practicum und Forschungslaboratorium. Moscow, 1999, 361 p. (in Russian)
Andronati S.A., Bogatskij A.V., Vikhlyaev Yu.I., Zhilina Z.I., Kacz B.M., Klygul T.A., Khudyakova V.N., Chumachenko T.K., Ennan A.A. Sintez i svojstva nekotory`kh 1,3-digidro-2H-1,4-benzdiazepin-2-onov. Russ. J. Gen. Chem., 1970, vol. 40, no 8, pp. 1881–1890. (in Russian)
Karpenko O.S., Lyakhov S.A., Maltsev G.V. Sposi`b ami`noalki`luvannya difenoli`v ta bi`s-gi`droksidifeni`li`v [Method for aminoalkylation of diphenols and bis-hydroxydiphenyls] Patent UA, no. 41726, 2009. (in Ukrainian)
Seredenin S.B., Blednov Yu.A., Andronati S.A., Pavlovskij V.I., Yavorskij A.S. Proizvodnye 1,4-benzodiazepina, obladayushhie selektivnoj anksioliticheskoj aktivnostyu [1,4-Benzodiazepine derivatives with selective anxiolytic activity], Patent RF, no 2133248, 1999. (in Russian)
Gatsura V.V. Metody pervichnogo farmakologicheskogo issledovaniya biologicheski aktivnykh veshhestv [Methods of the primary pharmacological study of biologically active substances]. Moscow, Medicine, 1974, 130 p. (in Russian)
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Авторське право (c) 2019 Вісник Одеського національного університету. Хімія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.
Правовласниками опублікованого матеріалу являються авторський колектив та засновник журналу на умовах, що визначаються видавничою угодою, що укладається між редакційною колегією та авторами публікацій. Ніяка частина опублікованого матеріалу не може бути відтворена без попереднього повідомлення та дозволу автора.
Публікація праць в Журналі здійснюється на некомерційній основі. Комісійна плата за оформлення статті не стягується.
